颗粒制剂是目前重要的剂型种类之一,影响颗粒制剂药品质量的因素非常复杂,有物料问题,也有工艺过程问题。流化床制粒干燥过程作为颗粒制剂的关键环节,颗粒的含水量对颗粒的流动性,可压性以及药物的稳定性产生重要影响。

目前其过程中关键质量属性含水量的测定多采用实验室离线分析方法,离线分析会使得参数的检测滞后于生产,检测结果难以反映生产过程的真实状态,因此产品会出现稳定性、均一性较差的问题,影响最终产品的质量。

鉴于此,国工智能采用大光斑智能光谱仪对颗粒制剂采集图谱(实验过程见图1),大光斑智能光谱仪采集视窗面积大,抗干扰能力强。利用物质对不同波长辐射的吸收特性,产生强度分布曲线。根据朗伯比尔定律,物质特性不同、含量不同,对各个波段的吸收特性不同,不同波长对应的光强度也随之变化。光谱仪对不同含水量的颗粒制剂采集图谱如图2所示,躁信比与相关性如图3所示。

图1 国工智能大光斑智能光谱仪对颗粒制剂采集图谱

图2 不同含水量颗粒制剂的光谱图

图3 不同波段下颗粒制剂的躁信比与相关性

软件系统通过对含水量录入的标定值与光谱强度进行综合分析,会得出噪信比图以及相关性图。其中噪信比图表示每个波长通道上光谱数据噪声与有效信息的比值,在实际应用中,此值越小越好。相关性图表示所有样品,在每个波长通道上吸收强度与指标标定值的线性或者非线性关系是否良好,直接反应出其检测的可行性,在实际应用中,此值越大越好。

由上图可知,含水量在1500nm波段有明显的相关性,相关性高达0.95,且躁信比较低,为0.82。通过检查该波段的落点图,发现有较好的线性关系,落点图如下图所示:

图4 颗粒制剂含水量在41通道落点图

将采集数据建模,并进行盲样验证,误差在0.5%以内,结果如下:

表1 颗粒制剂含水量盲样验证

由此可见,将过程分析技术(Process Analytical Technology,PAT)的理念引入到流化床制粒干燥的生产过程中,生产中将智能光谱仪固定于流化床上方,可实现对颗粒制剂含水量的在线实时监测,且具备绿色、无损、快速等特点,监测到指标异常时报警提醒,生产人员快速响应。可以提高药品质量的均一性和一致性,保障用药安全。

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